П > ПР ПротеинкиназыПРОТЕИНКИНАЗЫАвторы: Н.Б. ГусевПРОТЕИНКИНАЗЫ, обширная группа ферментов, относящихся к классу трансфераз. Осуществляют перенос терминального фосфатного остатка от аденозинтрифосфата (АТФ) и гуанозинтрифосфата (ГТФ) на разл. аминокислотные остатки (в т. ч. на остатки гистидина, аспарагиновой кислоты, серина, тирозина и треонина) в молекулах белков, таким образом осуществляя их фосфорилирование. Это приводит к локальному изменению заряда белка-мишени и часто сопровождается значит. изменением его структуры и свойств. В тканях человека обнаружено св. 500 генов, кодирующих разл. протеинкиназы. В их молекулах выделяется довольно консервативный каталитич. домен, структура которого практически одинакова у всех П., и один или неск. регуляторных доменов, для которых характерно структурное разнообразие. Активность П. может регулироваться низкомолекулярными соединениями (ионами Ca 2+, нуклеотидами, липидами), специальными белками и/или пептидами (кальмодулин, белки-активаторы и/или белки-ингибиторы, белковые и пептидные гормоны), а также путём фосфорилирования отд. участков фермента под действием др. протеинкиназ. П. играют важную роль в передаче гормональных сигналов и регуляции многочисл. реакций, протекающих в клетке. Напр., связывание некоторых гормонов (в т. ч. инсулина, факторов роста) с рецептором на поверхности клеточной мембраны приводит к активации тирозиновых П. (тирозинкиназ), которые являются либо составной частью рецептора, либо связываются с ним после его контакта с гормоном. Тирозинкиназы фосфорилируют остатки тирозина, расположенные или на самом рецепторе, или на спец. адаптерных белках, локализованных поблизости от него. Это приводит к сборке вблизи мембраны и активированного рецептора большого белкового комплекса, в состав которого могут входить разл. П. и т. н. G-белки, способные связывать и гидролизовать ГТФ и регулировать активность разл. ферментов, в т. ч. обеспечивающих синтез циклических нуклеотидов, участвующих в регуляции уровня кальция внутри клетки или обеспечивающих расщепление фосфолипидов и накопление определённых промежуточных соединений. Появление таких вторичных посредников (вторичных мессенджеров) приводит к активации отд. классов протеинкиназ. При этом формируется своеобразная иерархич. лестница: наверху располагаются П., активность которых напрямую регулируется гормонами или вторичными посредниками, а в основании - П., активность которых регулируется цепочкой из нескольких П., расположенных выше. Вследствие этого становится возможным каскадный механизм усиления гормонального сигнала, который может включать три и более регулирующие друг друга П. Всё это приводит к многократному усилению гормонального сигнала и его передаче в глубь клетки. Субстратами П. могут быть разл. ферменты, факторы транскрипции, сократительные и регуляторные белки, транспортные АТРазы, белки цитоскелета и многие др. внутриклеточные белки. Изменения структуры белков, вызванные фосфорилированием, могут быть обращены путём дефосфорилирования, которое осуществляется протеинфосфатазами, ферментами, относящимися к классу гидролаз. П. и протеинфосфатазы являются ферментами-антагонистами, которые могут регулировать активность друг друга. Катализируемое П. фосфорилирование определённых белков-ингибиторов приводит к ингибированию протеинфосфатаз, а катализируемое протеинфосфатазами дефосфорилирование зачастую приводит к ингибированию П. Активность протеинфосфатаз регулируется разл. вторичными посредниками (напр., ионами Ca 2+) и спец. б елками-регуляторами, либо непосредственно оказывающими воздействие на активность фосфатаз, либо влияющими на их внутриклеточную локализацию. Координированная регуляция активности П. и протеинфосфатаз является необходимым условием нормального функционирования клетки, а нарушение такой регуляции приводит к возникновению разл. заболеваний. Напр., мутации генов, кодирующих рецепторы факторов роста, которые обладают тирозинкиназной активностью, могут сопровождаться неуправляемым делением клеток и злокачественным перерождением тканей. Процессы апоптоза (программируемой гибели клеток) находятся под контролем нескольких групп П., и нарушение баланса приводит либо к преждеврем. гибели клеток, либо к их злокачественному перерождению. Гиперфосфорилирование некоторых цитоскелетных белков ведёт к их агрегации и является одной из причин ряда нейродегенеративных заболеваний (напр., болезни Альцгеймера). Литература Лит.: Manning G. a. o. The protein kinase complement of the human genome // Science. 2002. Vol. 298; Endicott J. A., Noble M. E. M., Johnson L. N. The structural basis for control of eukaryotic protein kinases // Annual Review Biochemistry. 2012. Vol. 81. |
 |