Иммунитет

ИММУНИТЕТ

Авторы: А.А. Ярилин

ИММУНИТЕТ животных и человека (от лат. immunitas - освобождение, избавление), способность организма поддерживать свою целостность и биологическую индивидуальность путём распознавания и удаления чужеродных веществ и клеток. Учение об И. родилось из необходимости преодолеть инфекц. болезни, эпидемии которых (чума, холера, оспа и др.) до кон. 19 в. уносили большое число жизней людей. В связи с этим под термином «И.» долгое время понимали невосприимчивость организма к инфекц. заболеваниям. Дальнейшие исследования показали, что И. - это также устойчивость организма к пересаживаемым органам и тканям, к изменившимся собств. клеткам, включая раковые, а также к чужеродным веществам животного и растит. происхождения. В поддержании И. участвуют защитные механизмы врождённого (неспецифического) и приобретённого (специфического, или адаптивного) иммунитета.

Формы врождённого и приобретённого иммунитета и их взаимосвязь

Врождённый И. присущ всем многоклеточным животным, осуществляется специализир. клетками, развивающимися вне зависимости от поступления в организм чужеродных и потенциально опасных агентов; его неспецифич. защитные механизмы реализуются после кратковременной активации специализир. клеток. Приобретённый И. характерен для хрящевых и костных рыб, земноводных, пресмыкающихся, птиц и млекопитающих, его основой является иммунный ответ - цепь реакций иммунной системы, которая включается чужеродными агентами (антигенами) и приводит к формированию клеток и молекул, удаляющих эти агенты или продукты их разрушения из организма. В отличие от врождённого И., реакции которого универсальны в отношении разл. чужеродных агентов, иммунный ответ приобретённого И. специфичен (направлен против агентов, включивших этот иммунный ответ). Обе формы И. тесно взаимосвязаны: иммунный ответ развивается лишь при условии предварит. активации врождённого И., а продукты приобретённого И. повышают эффективность врождённого И. Реакции И. осуществляются спец. клетками - иммуноцитами. У высших животных, напр., это лейкоциты, которые созревают в кроветворных органах и некоторое время циркулируют в крови, а затем заселяют ткани. Реакции врождённого И. обеспечивают миелоидные клетки (нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты, моноциты и их тканевые формы - макрофаги, дендритные и тучные клетки) и частично - лимфоидные дендритные клетки. Реакции приобретённого И. реализуются Т- и В-лимфоцитами.

Процесс распознавания чужеродных агентов в организме: рецепторы врождённого и приобретённого иммунитета

Распознавание чужеродных молекул в организме осуществляется с помощью спец. белковых рецепторов. Рецепторы врождённого И. имеют сродство к небольшому числу молекул, характерных для болезнетворных микроорганизмов (патогенов), но отсутствующих в организме данного вида. Такие молекулы (бактериальные липополисахариды, гликолипиды, пептидогликаны, нуклеиновые кислоты бактерий и вирусов и др.) называют молекулярными «образами», связанными с патогенами (PAMP - от pathogen-associated molecular patterns); они сигнализируют о потенциальной опасности со стороны патогенов. Распознавание РАМР осуществляют неск. типов рецепторов (т. н. Toll- и NOD-рецепторы, лектиновые рецепторы), которые представлены небольшим числом вариантов (ок. 10) и располагаются на поверхности или внутри клеток системы врождённого И.; такое распознавание надёжно, поскольку детерминируется генами зародышевой линии. Связывание РАМР с рецепторами приводит к активации клеток системы врождённого иммунитета. Гл. особенность распознавания рецепторов в рамках приобретённого И. состоит в том, что каждый рецептор распознаёт конкретную чужеродную молекулу, называемую антигеном, точнее фрагмент антигена - его эпитоп, или антигенную детерминанту. При этом разные лимфоциты несут на своей поверхности рецепторы к разным эпитопам. Т. о., каждая клетка способна распознать только один эпитоп (или группу структурно сходных эпитопов) и лишь популяция лимфоцитов в целом способна обеспечить распознавание всего разнообразия чужеродных молекул, для чего требуется 10 5 -10 7 вариантов рецепторов. В геноме животных содержится неск. сотен вариантов генов, кодирующих антигенраспознающие рецепторы лимфоцитов. Их вариабельность сильно возрастает при дифференцировке лимфоцитов в процессе перестройки соответствующих генов. Последняя происходит в каждой клетке автономно, в результате чего каждый лимфоцит и его потомство (клон) располагают индивидуальным по специфичности рецептором. Существует три типа антигенраспознающих рецепторов - два варианта (белковые димеры αβ и γδ, родственные иммуноглобулинам) в субпопуляциях Т-лимфоцитов и один (мембранный иммуноглобулин) в популяции В-лимфоцитов. Рецепторы В-лимфоцитов распознают эпитопы нативных молекул антигена, а Т-лимфоцитов - эпитопы, предварительно выщепленные из целой молекулы и включённые в состав молекулы главного комплекса гисто совместимости. Такую обработку антигена осуществляют антигенпредставляющие клетки. Для активации Т-лимфоцитов при этом требуется дополнит. стимуляция (костимуляция) с помощью молекул, образующихся при активации врождённого И. В отсутствии костимуляции формируется анергия (неотвечаемость) Т-лимфоцитов. При стимуляции В-лимфоцитов источником костимулирующих сигналов служит Т-лимфоцит (в частности, Т-хелпер, или клетка- помощник). Активация лимфоцитов - условие их последующей пролиферации (для обеспечения количества клеток, достаточного для осуществления защиты) и дифференцировки в эффекторные (исполнительные) клетки, которые обеспечивают реакции приобретённого иммунитета.

Механизмы удаления чужеродных агентов из организма при врождённом и приобретённом иммунитете

Удаление чужеродных агентов из организма осуществляется с использованием комплекса механизмов, большая часть которых формируется в рамках врождённого И. Эффекторные механизмы И. разделяют на клеточные и гуморальные. Клеточные механизмы врождённого И. приводят к цитолизу (разрушению клеток). Из трёх вариантов последнего (внутриклеточный, внеклеточный и контактный) наиболее эффективен внутриклеточный цитолиз, реализуемый в процессе фагоцитоза: чужеродная клетка захватывается фагоцитами (нейтрофилами, макрофагами и др. клетками) и, оказавшись внутри фаголизосомы, сначала убивается активными формами кислорода, оксидом азота и бактерицидными пептидами, а затем расщепляется ферментами. Внеклеточному цитолизу бактерицидными факторами, секретируемыми лейкоцитами (в т. ч. эозинофилами), подвергаются, напр., клетки многоклеточных паразитов, контактному цитолизу - инфицированные вирусом или опухолевые клетки с помощью т. н. NK-клеток (от англ. natural killer - естественный истребитель). В зоне контакта последних с клетками-мишенями формируется микрополость, в которую NK-клетка секретирует вещества, одни из которых формируют поры в мембране клетки-мишени, а другие, проникнув через эти поры, включают процесс апоптоза - активной формы гибели клетки. Гуморальными факторами врождённого И., способствующими удалению чужеродных агентов, являются бактерицидные пептиды (дефензины, кателицидины), белки острой фазы воспаления, компоненты системы комплемента, цитокины. Активируемые компоненты комплемента вызывают опсонизацию - облегчение фагоцитоза микроорганизмов или их лизис в результате формирования поры в мембране. Белки острой фазы (в т. ч. С- реактивный белок) опсонизируют чужеродные клетки и активируют комплемент. Цитокины обеспечивают формирование воспалит. реакции, в рамках которой реализуется врождённый И.; относящиеся к ним интерфероны оказывают противовирусное и противоопухолевое действие. Осн. эффекторными факторами приобретённого И. служат цитотоксические Т- лимфоциты, цитокины, секретируемые Т-хелперами, и антитела. Цитотоксические Т- лимфоциты образуются в процессе клеточного иммунного ответа. Они реализуют своё действие с помощью механизма контактного цитолиза или апоптоза клеток- мишеней. Мишенью цитотоксических Т-лимфоцитов являются лишь те клетки, которые экспрессируют антигенные эпитопы, распознаваемые Т-лимфоцитами, т. е. их действие более прицельно, чем действие естеств. киллеров. Участие Т-хелперов в реализации эффекторной фазы иммунного ответа связано с секрецией цитокинов, прежде всего интерферона. При его действии на макрофаги (особенно в сочетании с фактором некроза опухоли) резко повышается бактерицидная активность последних и разрушаются даже те патогены (микобактерии, простейшие), которые не могут быть убиты без участия цитокинов. Т. о., гуморальные продукты Т-хелперов усиливают внутриклеточный цитолиз, осуществляемый в рамках врождённого И. Антитела, секретируемые плазматич. клетками, которые дифференцируются из В-лимфоцитов, представляют собой растворимую форму их антигенраспознающих рецепторов. Обладая способностью связываться с антигенами как в растворимой, так и в мембраносвязанной формах, они могут блокировать антигены и несущие их патогены. Результатом блокады может быть утрата микробными клетками подвижности, способности к адгезии, предотвращение инфицирования клеток вирусами. При связывании токсинов или ферментов антитела нейтрализуют их активность. Однако большая часть эффектов антител обусловлена привлечением эффекторных клеток и молекул. При взаимодействии с антигеном (см. Антиген - антитело реакция) демаскируются участки молекулы антитела, распознаваемые компонентами комплемента (C1q) и Fc-рецепторами эффекторных клеток - фагоцитов и естеств. киллеров. Связывание C1q приводит к активации комплемента с опсонизацией и/или лизисом чужеродной клетки. Связывание с Fc-рецептором макрофага или иного фагоцита облегчает фагоцитоз (опсонизацию). Распознавание антител, фиксированных на клетках-мишенях, Fc-рецепторами естеств. киллеров облегчает осуществление контактного цитолиза. Т. о., б o ́ льшая часть проявлений эффекторной активности антител, как и клеточных факторов приобретённого И., состоит в повышении эффективности реакций врождённого И. и придании им специфичности в отношении конкретных антигенов. В ходе иммунного ответа формируется иммунологическая память, не свойственная врождённому И. Её субстратом служат Т- и В-лимфоциты иммунологич. памяти, которые дифференцируются при первичном иммунном ответе, не принимая в нём участия, и затем длительно сохраняются в организме. Реакция этих клеток на антиген при его повторном поступлении (вторичный иммунный ответ) осуществляется более быстро и эффективно, чем реакция лимфоцитов при первом контакте с антигеном. На этом основано создание искусственного И. к возбудителям заболеваний путём вакцинации: ослабленный, убитый патоген или выделенные из него антигены вызывают формирование клеток памяти без развития инфекц. процесса, что повышает эффективность иммунной защиты при поступлении в организм активного патогена, несущего те же антигенные молекулы. Аналогичные подходы используют для создания И. к опухолевым клеткам с помощью онковакцин.

Патология иммунитета

может быть обусловлена его ослаблением (иммунодефициты) или извращённым проявлением (аутоиммунитет, аллергия). Иммунодефициты могут проявляться как самостоят. заболевания, обусловленные дефектом генов (первичные иммунодефициты), или как синдромы, сопутствующие др. заболеваниям или действию повреждающих факторов (вторичные иммунодефициты). Аутоиммунные болезни являются следствием развития иммунного ответа на собств. антигены организма. Основой аллергии служит неадекватно усиленная реакция И. на определённые антигены (аллергены); её причиной является выброс активных субстанций из тучных клеток при взаимодействии аллергена с IgE-антителами, фиксированными на поверхности этих клеток. К патологии И. могут быть отнесены также иммунологич. осложнения беременности (реакция на антигены плода). Особое место занимает реакция организма на трансплантаты чужеродных тканей, а также реакция иммуноцитов, содержащихся в трансплантате, на антигены организма (реакция трансплантат-против-хозяина). Необходимость предупреждения и лечения извращённых проявлений И. породила задачу ослабления И. путём «ингибирующей» вакцинации (аллерговакцины, вакцины против аутоиммунитета), что дополнило традиц. способы усиления И. против воздействия патогенных факторов (см. Иммунизация). Поиски путей направленной иммунокоррекции в значит. степени определяют прикладную значимость изучения И. и обусловливают обществ. интерес к иммунологич. проблемам. Наука об иммунитете называется иммунологией. См. также Иммунопатология.

Литература Лит.: Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., 1999; Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М., 2000; Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А., Сидорович И.Г. Иммунология. 2-е изд. М., 2002; Галактионов В.Г. Иммунология. 3-е изд. М., 2004.